摘要：目的：总结桃核承气汤防治糖尿病及其并发症的研究成果，提出进一步研究方向。方法：总结近20年来研究桃核承气汤防治糖尿病及其并发症的研究成果，从临床研究及实验研究2个方面进行分析，指出不足，提出进一步的研究方向。结论：桃核承气汤防治糖尿病及其并发症的临床及实验研究，已取得了不少成绩，初步明确了其防治糖尿病及其并发症的有效组分。存在的不足主要集中在研究层次不清、复方药理学研究不足、并发症的研究不够全面等，应是今后研究的方向。
糖尿病是一种与多遗传基因和环境因素有关的常见内分泌、代谢性疾病，其发病率有逐年增加的趋势，中医药在防治糖尿病及其并发症方面具有十分重要的地位。《伤寒论》确立了辨证论治的理论体系，首创六经辨证，为治疗外感疾病之纲目，治疗内伤杂病亦多有效验。不少学者针对糖尿病瘀热互结、胃肠燥热的病机，应用经方桃核承气汤防治糖尿病及其并发症，成效显著。笔者就近20余年来有关桃核承气汤防治糖尿病及其并发症的研究综述如下，指出其主要成绩及不足。
1 临床研究
1．1防治糖尿病
1．1．1病因病机唐建明等［1］搜集了历代医家运用桃核承气汤的医案，对其进行整理、归纳和分析，初步概括桃核承气汤的证治规律，认为桃核承气汤证的基本病机是瘀热互结下焦，临床辨证时应注意“瘀”、“热”见症。主要抓住4个方面症状：第一是少腹急结、便秘、如狂或发狂；第二是热的表现，如发热、口干、烦躁不寐、目赤、小便黄赤等；第三是闭经或月经紫黯夹瘀块；第四是舌红紫黯、瘀斑瘀点，脉沉或弦数或沉涩。少腹急结和舌脉反映更为辨证的关键，可用于内、外、妇、五官等多科疾病。熊曼琪等［2］根据糖尿病早期血糖未控制时，常有多饮、多食、多尿、大便干燥、便秘等症状，认为本病的病机是“胃肠燥热”。由于胃肠燥热，灼伤阴血，血脉涩滞不行，经脉瘀阻，以至瘀血燥热相互搏结，故“瘀血燥热相互搏结”是糖尿病尤其是2型糖尿病的主要病机，治宜泻热通下、益气养阴、活血化瘀，宜选用桃核承气汤加味。
1．1．2疗效熊曼琪等［2］选用加味桃核承气汤，药用大黄6~12g，桃仁9~12g，桂枝6~12g，玄明粉3~6g，甘草3~6g，玄参12~15g，生(熟)地黄12~15g，麦冬12g，黄芪30~45g。共治疗2型糖尿病106例，总有效率为79％，与西药优降糖组疗效相当，在降糖幅度和临床主要症状的改善方面均较优降糖组为优。认为加味桃核承气汤的作用机制是“益气养阴、活血化瘀、润肠通下”。孟庆海［3］用桃核承气汤加减治疗2型糖尿病35例，药用：大黄12g，桃仁12g，桂枝6g，甘草6g，玄参12g，生地黄12g，麦门冬12g，黄芪20g，丹参12g。日1剂，水煎取汁200mL，早晚分2次服，2个月后观察疗效。性别分布：男19例，女16例。所有患者均符合：①未合并严重的大血管、微血管及神经系统病变；②2周内未用过中草药；③口服格列吡嗪不少于2周且日用剂量≤20mg。治疗前后测空腹血糖（FBG）、餐后2h血糖(2h PBG)糖化血红蛋白(HbAlC)及胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)。结果桃核承气汤加减治疗2个月后，患者FBG、2h PBG、以及反应平均血糖水平的HbAlC较用药前有显著改善，说明桃核承气汤加减对2型糖尿病患者的糖代谢异常有良好的改善作用(P<0．01)。症状改善方面，35例糖尿病患者中有便秘症状者均有不同程度的改善；合并有手脚麻木感等较轻末梢神经病变者症状也明显缓解。
1.2并发症防治
1.2.1并发便秘黄永俨［4］对临床所见2型糖尿病并发便秘患者，从瘀热论治32例。针对其“瘀热互结在里”的病机，采用桃核承气汤加味治之，取得了颇为满意的效果。32例均经临床确诊为患有2型糖尿病，并排除肠道器质性病变。其中男18例，女14例，年龄45~68岁。便秘病史最短5天，最长6年，均以大便干结、燥如羊屎、呈栗块状为主要临床表现，伴有多饮，多食，口燥咽干，舌质黯紫，脉弦涩或脉微大来迟。空腹血糖在10mmol／L以上。治疗方法均以桃核承气汤为基本方，药用桃仁15g，桂枝6g，大黄(后下)6~15g，芒硝(冲)、甘草各10g。气虚加黄芪、党参，阴虚加生地黄、玄参，血虚加肉苁蓉、当归，气滞加槟榔、枳壳。每日1剂，水煎分2次口服。结果治愈22例，有效10例，总有效率100％。
1.2.2合并肾病王廷春等［5］用桃核承气汤加味治疗糖尿病肾病，将138例糖尿病肾病患者随机分为两组，治疗组用桃核承气汤加基础治疗与对照组单纯用基础治疗进行对比，治疗组药用：桃仁12g，大黄6g，桂枝6g，芒硝6g，生黄芪20g，丹参15g，沙参10g，太子参12g。头煎加水600mL，浸泡2h，文火煎约30min，煎至250mL；二煎加水500mL，煎约20min，取汁250mL，两煎混合)，于早、中、晚3餐前0．5h等量分次温服，每日1剂。以上两组均以2个月为1个疗程，疗程结束后复查观察指标。结果治疗组FPG、2h PBG、24h尿蛋白定量、胆固醇、甘油三酯均明显下降，内生肌酐清除率升高，与治疗前相比差异有显著性(P<0．01或P<0．05)。基础组除FPG、PBG明显下降外，其他变化不明显，认为桃核承气汤能改善糖尿病肾病患者糖脂代谢紊乱，逆转其肾小球滤过率逐步下降的趋势，减少尿蛋白排出量。
2 实验研究
2．1对血糖血脂及胰岛素等的影响
2．1．1对血糖的影响张国梁［6］以加味桃核承汤治疗链脲佐菌素(STZ)致糖尿病SD雄性大鼠糖尿病模型，分为糖尿病服药组、糖尿病对照组、正常服药组、正常对照组各8例。加味桃核承气汤以桃仁、桂枝、黄芪、生地、大黄为主组成，各药按配方比例，煎煮2次，合并煎液，水浴浓缩成100％水煎剂。结果，糖尿病服药组自身前后、以及服药后与糖尿病对照组比较，差异显著(P<0．01)。正常服药组自身前后、以及服药后与正常对照组比较，差异有显著性意义(P<0．05)，提示加味桃核承气汤能有效地降低糖尿病及正常大鼠的空腹血糖浓度。糖尿病服药组与正常对照组比较，空腹血糖的差异在服药后也有非常显著性意义(P<0．01)，提示本方并不能使糖尿病大鼠的空腹血糖降低到完全正常水平。熊曼琪［7］研究加味桃核承气汤对糖尿病大鼠空腹血糖的影响，该方由调胃承气汤减芒硝份量加桂枝、桃仁而成。将大鼠40只随机分为4组，分别是中药组、优降糖组、模型对照组、正常对照组，STZ腹腔注射造模，中药组与优降糖组分别以成人剂量的30倍倒入大鼠饮水瓶中，自由饮用，保证饮完后，再予普通水。模型对照组与正常对照组给予普通水，不限量。各组饲料相同，充分供给，疗程为5周。结果发现，服药前糖尿病模型大鼠的空腹血糖与正常大鼠的空腹血糖比较，差异具有高度显著性(P<0．01)，提示由STZ诱发的糖尿病模型成功。服药前，3组糖尿病模型大鼠空腹血糖比较，差异均无显著性意义，提示服药前3组糖尿病大鼠空腹血糖基本相当。服药后，优降糖组与加味桃核承气汤组空腹血糖均明显下降，与模型对照组比较，差异均非常显著(P<0．01)，而优降糖组与本方组比较，差异不显著。提示本方有与优降糖疗效相仿的良好降糖效果。苗理平［12］研究加味桃核承气汤［13］对空腹血糖的影响，结果发现，本方能降低糖尿病大鼠的空腹血糖，与不治疗组相比，差异显著(P<0．01)；与优降糖组降糖作用相当。
2．1．2对血脂及血液流变学等的影响苗理平［9］研究加味桃核承气汤\[10\]对血脂水平的影响，结果发现，中药组与优降糖组均能使胆固醇低于不治疗组，统计学差异有高度显著意义(P<0．01)。其中，中药组能使胆固醇降至正常，与正常组比较差异无显著性(P>0．05)，而优降糖组与中药组及正常组比较，统计学差异均有高度显著意义(P<0．01)可见本方降胆固醇作用优于优降糖。中药组的甘油三酯值与不治疗组和优降糖组比，差异无统计学意义(P>0．05)。张国梁［11］研究发现，加味桃核承气汤(由黄芪、生地、玄参、麦冬加桃核承气汤组成)能有效降低糖尿病大鼠的甘油三酯浓度及总胆固醇含量，能降低糖尿病大鼠的动脉硬化指数，但对高密度脂蛋白(HDLch)影响不明显。苗理平［13］研究加味桃核承气汤［10］对糖尿病鼠血液流变学的影响表明，腹腔注射STZ及喂高脂饲料5周后，模型对照组血液流变学指标测定除红细胞压积及血沉无改变外，全血比黏度、血浆比黏度及还原血黏度等项指标都明显高于正常对照组(P<0．01)，说明糖尿病高血黏鼠模型是成功的。用药5周后，对全血比黏度与还原血黏度，中药组及优降糖组均有明显改善，与模型对照组比较，统计学处理均有高度显著差异(P<0．01)。对血浆比黏度，中药组有明显降低作用，与模型对照组比较有显著差异(P<0．05)，但优降糖组无降低作用，与模型对照组比较无统计学意义(P>0．05)，中药组与优降糖组比较有高度显著差异(P<0．01)。说明本方对全血比黏度、还原血黏度的降低作用与优降糖相当，面对血浆比黏度的降低作用明显优于优降糖。至于本方对血液流变学的改善是作用在哪一环节，仍有待于作进一步的探讨。
2．1．3对胰岛素 胰高血糖素的影响张国梁［6］研究表明，糖尿病服药组与糖尿病对照组比较，服药后空腹胰岛素差异有显著性意义(P<0．05)，提示加味桃核承气汤［10］对糖尿病大鼠有促进胰岛素分泌的作用，与正常对照组比较，服药后差异有非常显著性意义(P<0．01)，提示本方并不能完全恢复细胞分泌胰岛素的能力。正常服药组与正常对照组比较，服药后差异无显著性意义(P<0．05)，说明本方对正常大鼠的胰岛素分泌能力没有影响。对血浆空腹胰高血糖素浓度的影响表明，糖尿病服药组与糖尿病对照组比较，空腹胰高血糖素差异有显著性意义(P<0．05)，提示加味桃核承气汤能抑制糖尿病大鼠胰高血糖素的分泌，与正常对照组比较差异也有非常显著性意义(P<0．01)，说明本方只能起部分抑制作用。正常服药组与正常对照组比较差异无显著性意义(P>0．05)，说明本方对正常大鼠的胰高血糖素分泌能力影响不明显。熊曼琪等［7］研究加味桃核承气汤［10］对2型糖尿病大鼠胰岛素抵抗的影响。结果治疗后糖尿病中药组空腹血糖、胰岛素较治疗前及糖尿病空白组均显著降低(P<0．05)，下降率分别为32％和27％，但仍显著高于正常组(P<0．01)；治疗后中药组的相对胰岛素敏感性显著提高，但仍明显低于正常组。西药组治疗后有相似的变化，与中药组比较无显著性差异(P>0．05)。说明加味桃核承气汤或美吡达治疗，有明显地降低血糖和改善高胰岛素血症、胰岛素敏感性的作用，但均不能使其异常恢复到正常大鼠的水平。各组大鼠肝细胞膜胰岛素介体释放量的比较表明，加味桃核承气汤或美吡达治疗，可使2型糖尿病(NIDDM)大鼠显著减少的肝细胞膜胰岛素介体释放量明显增加，但仍低于正常大鼠的水平。各种大鼠脂肪细胞葡萄糖氧化能力的比较显示，加味桃核承气汤或美吡达治疗可明显改善NIDDM大鼠靶细胞对胰岛素的反应性，但尚不能提高到正常大鼠的水平。
2.2对胰腺及胰岛组织的影响
张国梁［6］研究表明，加味桃核承气汤对胰岛内被STZ破坏的内分泌细胞有一定的修复作用，并且能增加胰岛B细胞的分泌颗粒。认为加味桃核承气汤［10］的作用机制是通过益气养阴、活血祛瘀、润肠通下的协同作用，改善了机体胃肠胰系统的功能，调整了内分泌失调和代谢紊乱，推陈致新，安和五脏，使机体阴阳渐趋平衡，从而影响胃肠道激素的分泌，促使胰岛功能改善。熊曼琪［8］研究加味桃核承气汤［10］对糖尿病鼠活体胰腺微循环的影响，结果发现，正常大鼠活体胰腺微循环观察，可见胰腺微血管排列呈丝球状，境界清楚，排列整齐，毛细血管径粗细均匀，无出血。由STZ诱发的糖尿病大鼠5周后，胰腺活体微循环观察发现：胰岛毛细血管排列失去丝球状构型，毛细血管数减少，走行紊乱，微血管管径变细，凹凸不齐，并有不同程度的出血。中药组胰腺微循环与模型对照组比较明显改善，表现为微血管构型破坏基本恢复、毛细血管数增多、出血减轻等，积分值与模型组比较，差异有高度显著性(P<0．01)，优降糖组胰腺微循环活体观察也有改善，积分值与模型对照组比较差异非常显著(P<0．05)，而优降糖组与中药组积分值比较，差异具有高度显著性(P<0．01)，从而提示该方更好地改善了糖尿病大鼠的胰腺微循环。
2.3对糖尿病并发症的影响
2．3．1糖尿病大血管病变①糖尿病心脏病变：李赛美等［13］研究不同治法对STZ致糖尿病大鼠心脏病变超微结构影响及复加冠状动脉结扎致心肌缺血的预防作用，采用清洁级SD雄性大鼠，随机分为正常组、造模组、模型+中药组(因组分不同，再分为5组，详见后)。正常及模型组灌服等量蒸馏水，连续40天后电镜观察心肌改变；抗心肌缺血实验则在STZ造模基础上再分模型与中药组，各组中药制成注射剂，按5g／kg生药给予，正常及模型组腹腔注射等量蒸馏水。综合组(加味桃核承气汤组)：黄芪30g，生地黄15g，麦冬、玄参各12g，桃仁10g，大黄、桂枝各6g，芒硝、甘草各3g；益气养阴组：黄芪30g，生地黄15g，玄参12g,麦冬12g；活血化瘀组：桃仁10g，桂枝6g,熟大黄6g；泻热通下组：生大黄6g，芒硝、甘草各3g；综合+水蛭组即加味桃核承气汤+水蛭10g。上述中药除芒硝外，均用水1：5容积浸泡30min，加热煎煮30min，滤取煎液，复渣，2次煎液合并，水液浓缩至含生药2g／mL，4℃存用。针剂组方同前，由广州中医药大学第一附属医院临床药理研究室制备(含生药2g／mL)。结果显示，造模后模型组体重明显下降，血糖升高，且心脏重量增高，与正常组比较差异有非常显著性意义(P<0．01)；电镜观察发现模型组心肌纤维中脂滴增多并有空泡，有很多糖原颗粒沉积。肌原纤维排列紊乱，肌节缩短，肌丝断裂、坏死或溶解。闰盘黏合膜间隙呈囊样扩张。线粒体排列无序、移位，或肿胀、变性、坏死，少数钙化固缩，嵴间隙扩张，嵴稀少或排列混乱。毛细血管常有粒细胞或淋B细胞，基底膜增厚。常见结缔组织从Z线侵入肌纤维；泻热通下组病变改善显著，益气养阴组病变有所改善；综合组活血化瘀组病变改善不明显；综合+水蛭组病变仍较严重。各组心肌缺血面积、ECG异律率及2h存活率比较表明，模型+结扎组，心肌缺血面积较正常+结扎组显著增大(P<0．01)，2h存活率降低(P<0．05)；模型+治疗+结扎组，虽缺血面积尚未达到正常+结扎组水平(P<0．05)，但已较模型组有显著改善(P<0．01)，存活率提高(P<0．05)，已接近正常水平。其异律率也呈现正常<治疗<模型趋势，但其差异无显著性意义。中药治疗组内比较：综合+水蛭组较综合或益气养阴组心肌缺血面积有显著改善(P<0．01)，2h存活率以活血化瘀组最低(P<0．05)，其余各组差异无显著性意义。储全根等［14］以加味桃核承气汤原方［15］通过水提醇沉、正丁醇、乙酸乙酯不同处理方法制备不同提取物，清洁级SD大鼠用STZ腹腔注射复制糖尿病模型，随机分为加味桃核承气汤全方、水提醇沉、正丁醇、乙酸乙酯、达美康、模型、空白7个组，分别用上述药物灌胃治疗8周，观察各组对心肌细胞钙转运的影响。结果表明，加味桃核承气汤全方及其正丁醇、水提醇沉、乙酸乙酯等不同提取成分均有提高和稳定糖尿病大鼠心肌细胞Na+－ K+－ATP酶和Ca2+－ATP酶活性的作用，因而在一定程度上，可以阻止糖尿病大鼠的心肌肥大和心功能下降的病理改变。除全方组外，其提取物中以正丁醇和乙酸乙酯组的疗效为优。李赛美等［16］观察加味桃核承气汤及其不同提取物［14］对糖尿病大鼠心肌细胞超微结构的影响发现，心肌细胞电镜显示达美康组最接近正常，其次是正丁醇组；治疗效果由优至劣依次为达美康组、正丁醇组、水提醇沉组、乙酸乙酯组、全方水煎组，认为加味桃核承气汤正丁醇提取成分对糖尿病大鼠心肌病变具有一定的治疗作用。李赛美等［16］观察加味桃核承气汤及不同提取物［14］对糖尿病大鼠心肌纤维化的影响，结果显示，中药全方组与空白组大鼠心脏／体重指数无显著性差异，其余各组较空白组均有不同程度增加(P<0．01)。心肌羟脯氨酸含量测定也显示出相似效果。表明STZ诱导的糖尿病大鼠心肌肥厚、心脏重量增加与心肌总胶原蛋白含量增加有关，心肌纤维化是糖尿病大鼠心肌病特征之一。加味桃核承气汤全方具有一定抑制心肌纤维化，减轻心肌肥厚的作用。全方煎剂及水提醇沉、正丁醇提取物能阻止糖尿病大鼠心肌胶原异常增生，维持Ⅰ／Ⅲ型胶原正常比值，作用优于达美康。 ②糖尿病主动脉弓病变：李赛美等［17］研究加味桃核承气汤及其提取物［14］对糖尿病大鼠主动脉弓超微结构的影响，结果显示关康组最接近正常，其次是正丁醇组；治疗效果由优至劣依次为达关康组、正丁醇组、全方水煎剂组、水提醇沉组、乙酸乙酯组，认为加味桃核承气汤的正丁醇提取成分对糖尿病大鼠主动脉弓病变具有一定的治疗作用。
2.3.2糖尿病微血管病变糖尿病肾病：熊曼琪等［18］为探讨中药防治糖尿病血管并发症的疗效，在电镜下观察了加味桃核承气汤［13］对糖尿病鼠肾小球毛细血管基底膜的影响，结果证明具有活血化瘀、益气养阴作用的加味桃核承气汤能减轻或延缓糖尿病鼠肾小球毛细血管基底膜的增厚，而优降糖无此作用，从而为本组方药用于糖尿病及其并发症的防治提供了依据。
2．4对基因表达的影响
邝秀英等［19］研究益气活血通腑法，即加味桃核承气汤［13］对2型糖尿病大鼠骨骼肌GLLJT4表达的影响，采用低剂量STZ腹腔注射加高热量饲料喂养导致大鼠类2型糖尿病模型，灌胃给药4周，检测糖耐量、空腹血清胰岛素及骨骼肌GLUT4mRNA表达量的变化。结果造模后大鼠骨骼肌GLUT4mRNA表达量显著降低。给药4周后，二甲双胍可使骨骼肌GLUT4mRNA表达量明显升高，中药高剂量可防止GLUT4mRNA表达量的降低，但罗格列酮对GLUT4mRNA表达量的降低无影响。认为低剂量STZ腹腔注射加高热量饲料喂养可导致大鼠类2型糖尿病胰岛素抵抗样改变，益气活血通腑中药可改善此模型的糖耐量异常，其作用与增强其骨骼肌GLUT4基因表达，促进骨骼肌对葡萄糖的摄取和利用有关。
3 展望
综上，桃核承气汤防治糖尿病及其并发症的临床及实验研究已取得了不少成绩，总结了临床疗效，揭示了部分作用机制，初步明确了其防治糖尿病及其并发症的有效组分。存在的不足主要集中在以下几个方面：①研究层次不清。经方的研究方法应包括经方全方研究、拆方研究、单味药及有效单体研究。然而，在桃核承气汤防治糖尿病及并发症的诸多研究中，拆方研究较少，单味药及有效单体研究更是空白。②复方药理学研究不足。诸多研究中，有关药效学的研究层次较低，有关药动学等研究罕见。③有关糖尿病并发症的研究不够全面。目前对于本方防治糖尿病并发症糖尿病心脏病变居多，部分涉及糖尿病肾病，对于糖尿病合并眼底病变、脑血管病变、周围神经病变等并发症的研究，有待进一步完善。以上不足，应是今后研究的方向。
本文来源：中华中医药学刊 作者：李赛美 王志高
